ICI 耐药后治疗 · 文献查漏报告
结论
文件夹现有 24 篇文献、覆盖 6 个策略类别，以 WRN 合成致死（7 篇）与 ICI 再挑战（7 篇）为双主体，黑色素瘤耐药后新型联合与 MSI-H 后线布局较密；经独立核实确认遗漏 12 条（每条含 1–4 篇核心文献/登记条目），集中于细胞/病毒生物治疗、下一代免疫联合（LAG-3、TIGIT、Fc 增强型双免、PD-1×VEGF 双抗）、HCC 的 TKI 挽救、进展模式监测、耐药机制与指南荟萃基准。最值得优先补收的是 Lifileucel 自体 TIL（C-144-01）与 IGNYTE 溶瘤病毒 RP1——两者均已获 FDA 批准、适应证正是抗 PD-1 进展后黑色素瘤，而"疫苗·细胞·其他生物治疗"类现仅 1 篇疫苗，属整类缺口。其次为 RELATIVITY-020（唯一获批"下一代检查点"的耐药后前瞻数据）与 AK112-201（PD-1/VEGF 双抗，当前 IO 领域最受关注的新药类别）。核实环节还发现并更正了原候选条目的登记号错误 3 处、著录/出处错误 4 处、数据错误 2 处、人群/设计描述修正 3 处，补收时必须采用核实后的著录。
一、文件夹现状
合成致死·新靶点（WRN 解旋酶抑制剂，7 篇）
| 文件 | 研究 | 药物/机制 | 瘤种与人群 | 关键结果/状态 |
|---|---|---|---|---|
| AMG 436（ASCO TPS 2026）.pdf | AMG 436 I/1b 期（ASCO 2026 TPS3173） | 选择性共价 WRN 解旋酶抑制剂；单药及联合 ICI 和/或化疗 | 晚期 MSI-H/dMMR 实体瘤（含 ICI 经治）；计划约 464 例 | TPS 方案，全球入组中，无疗效数据 |
| EIK1005（ASCO TPS 2026）.pdf | EIK1005-002 1/2 期（TPS3170；NCT07262619） | WRN 抑制剂，Part 1B 起联合帕博利珠单抗 | MSI-H/dMMR（Part 1A 优先 CPI 经治失败）；2025-12 启动 | 在研，无临床疗效数据 |
| HRO761 Protocol.pdf | CHRO761A12101 I/Ib 期（NCT05838768） | 口服 WRNi 单药，B 组+帕博利珠单抗、C 组+伊立替康 | MSI-H/dMMR 晚期实体瘤，约 327 例（B/C 组含 ICI 经治） | 方案 v04（249 页中译本），在研无结果 |
| HRO761 …（ESMO 2025）.pdf | 首次人体 I/Ib 单药递增中期（925MO；NCT05838768） | WRNi 单药 | post-ICI MSI-H/dMMR 47 例（CRC 27 例），中位既往 4 线 | TRAE 59.6%（G3 10.6%，无 G4/5）；ORR 8.6%、DCR 68.6%、mPFS 5.6 个月；200 mg 组 9 个月 PFS 率 68.6% |
| NDI-219216（ESMO TPS 2025）.pdf | 首次人体 I/II 期（1029eTiP；NCT06898450） | 口服选择性非共价 WRNi（Nimbus） | Part A 不限 MSI 状态；Part B/C 限 MSI-H/dMMR | TPS，Part A 美国入组中，无疗效数据 |
| SYLVER研究（AACR TPS 2025）.docx | GSK4418959 首次人体 I/II 期（NCT06710847） | 口服 WRNi（变构位点）±PD-1 抑制剂 | MMR 缺陷/MSI-H 晚期实体瘤，约 133 例 | TPS，2024-12-09 首例入组，无结果 |
| Werner helicase inhibitor …（NM 2026）.pdf | RO7589831（VVD-133214）首次人体 1 期第 1 部分 | 共价 WRNi（Cys727） | MSI/dMMR 晚期实体瘤 88 例（95.5% 既往 ICI） | ORR 10.6%、DCR 74.2%、mPFS 6.7 个月（CRC DCR 80.5%）；RP2D 150/600 mg BID；第 2 部分（+贝伐珠单抗）入组中 |
ICI 再挑战（7 篇）
| 文件 | 研究 | 药物/机制 | 瘤种与人群 | 关键结果/状态 |
|---|---|---|---|---|
| Circulating tumor DNA (ctDNA) serial analysis …（JITC 2022 case报道）.pdf | 帕博进展后"CTLA-4 rescue"病例系列 | 纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗；Signatera ctDNA 连续监测 | dMMR/MSI-H mCRC 3 例 | 3 例持久应答；ctDNA 较 CEA/CA19-9 更早反映疗效与进展 |
| INFLATE（ASCO 2025 回顾性）.pdf | INFLATE 多中心国际回顾性（3569P） | ICI 再使用：再挑战/再引入（mono vs bi-ICI） | dMMR/MSI 胃肠癌 77 例（约 76% mCRC） | 总体 ORR 21%、DCR 76%、mPFS 7.65 个月；非进展停药者获益显著更好 |
| NIPIRESCUE（ESMO 2025）.pdf | GERCOR II 期中期（879eP；NCT05310643） | 纳武+伊匹双免再挑战 | 抗 PD-1 耐药 MSI/dMMR mCRC（中期 13 例） | 24 周 ORR 8%、mPFS 2.8 个月；活性有限但达继续入组标准 |
| The Optimal Therapy …（Cancers 2022 回顾性）.pdf | 中国 10 中心回顾性队列 | 继续抗 PD-1/PD-L1 联合其他治疗 vs 化疗±靶向 | MSI/dMMR IV 期胃肠癌（ICI-plus 26 例 vs 化疗±靶向 25 例） | DCR 80.8% vs 44.0%、mPFS 6.9 vs 3.0 个月、mOS NR vs 14.1 个月，均显著更优 |
| 耐药 Ipilimumab alone or ipilimumab plus anti-PD-1 …（Lancet O 2021）.pdf | 15 中心回顾性队列 | 伊匹木单抗单药 vs 伊匹+纳武/帕博 | 抗 PD-(L)1 单药耐药黑色素瘤 355 例 | 联合 ORR 31% vs 13%、mOS 20.4 vs 8.8 个月（回顾性证据） |
| 耐药 S1616研究（Nature M 2023）.pdf | SWOG S1616 随机 II 期（NCT03033576） | 伊匹木单抗±继续纳武利尤单抗 | 抗 PD-1 原发耐药黑色素瘤 92 例（3:1） | 联合 PFS HR 0.63（p=0.04）、ORR 28% vs 9%；≥3 级 TRAE 57% vs 35% |
| 耐药 Salvage Ipilimumab and Nivolumab …（JCO 2020）.pdf | 多中心回顾性 45 例 | 伊匹+纳武挽救治疗 | ICI 经治（未暴露抗 CTLA-4）转移性肾癌 | ORR 20%、mPFS 4 个月；3 级 irAE 13% |
靶向联合免疫（4 篇）
| 文件 | 研究 | 药物/机制 | 瘤种与人群 | 关键结果/状态 |
|---|---|---|---|---|
| 耐药 CONTACT-03（Lancet 2023）.pdf | CONTACT-03 III 期（NCT04338269） | 阿替利珠单抗+卡博替尼 vs 卡博替尼单药 | ICI 经治晚期肾细胞癌 522 例 | 阴性：PFS HR 1.03、OS HR 0.94；严重 AE 48% vs 33% |
| 耐药 CONTACT-03 Protocol.pdf | 同上方案 v4+统计分析计划（补充附录 261 页） | 同上 | 同上，设计约 500 例 | 方案文件；结果见主论文 |
| 耐药 LEAP-004（JCO 2022）.pdf | LEAP-004 单臂 II 期（NCT03776136） | 仑伐替尼+帕博利珠单抗 | 抗 PD-1/L1 耐药黑色素瘤 103 例 | ORR 21.4%、mPFS 4.2 个月、mOS 14.0 个月；3–5 级 TRAE 45.6% |
| 耐药 LEAP-004 Protocol.pdf | 方案 Amendment 04（2021-06-09 批准） | 同上 | 同上，设计约 100 例 | 方案文件（redacted），非结果报告 |
新型免疫联合（4 篇）
| 文件 | 研究 | 药物/机制 | 瘤种与人群 | 关键结果/状态 |
|---|---|---|---|---|
| Safety and Antitumor Activity of a-PD-L1 … witha-TIM-3 Antibody（CCR 2021）.pdf | PACT 试验 Ib 期扩展队列（NCT02791334） | 抗 PD-L1（LY3300054）±抗 TIM-3（LY3321367） | MSI-H/dMMR 实体瘤 82 例（耐药/难治队列 22 例） | 耐药联合 ORR 仅 4.5%（阴性）；初治联合 ORR 45% |
| Phase II trial of bintrafusp alfa …（ASCO GI 2021）.docx | II 期单臂（NCT03436563） | PD-L1×TGF-β 双功能融合蛋白 | ICB 进展后 MSI-H 转移性肿瘤 15 例 | RR 0%、mPFS 1.8 个月（阴性；含 1 例 5 级免疫相关肝衰竭） |
| 耐药 SPOTLIGHT-203 黑色素瘤（JCO 2025）.pdf | SPOTLIGHT-203 II 期单臂（NCT04570332） | 瘤内 BO-112（dsRNA 天然免疫激动剂）+帕博利珠单抗 | 抗 PD-1 耐药晚期黑色素瘤 42 例 | 阳性、达主要终点：ORR 25%（CR 10%）、mDOR 未达；24 个月生存率 54% |
| 耐药 SPOTLIGHT-203 Protocol.pdf | 协议 BOT112-03 v7.0 | 同上 | 同上，计划 40 例 | 方案（EudraCT 2020-003921-51），结果见 JCO 2025 |
疫苗·细胞·其他生物治疗（1 篇）
| 文件 | 研究 | 药物/机制 | 瘤种与人群 | 关键结果/状态 |
|---|---|---|---|---|
| Nous-209 immunotherapy（ESMO 2025）.pdf | II 期单臂（802P；NCT04041310） | Nous-209 移码肽病毒载体疫苗+帕博利珠单抗 | 抗 PD-1 难治 MSI-H mCRC 22 例 | ORR 15%、DCR 70%、mPFS 6.4 个月（该 PDF 另含 801P/803P 两篇无关摘要） |
回顾性·综述（1 篇）
| 文件 | 研究 | 药物/机制 | 瘤种与人群 | 关键结果/状态 |
|---|---|---|---|---|
| Treatments after Immune Checkpoint Inhibitors …（Cancers 2022 回顾性）.pdf | 法国 6 医院回顾性 31 例 | ICI 后常规化疗±靶向（FOLFOX/FOLFIRI/FTD-TPI，39% 联合抗 VEGF、19% 抗 EGFR） | dMMR/MSI mCRC（90% 因 PD 停 ICI） | ORR 13%、mPFS 2.9 个月；不支持"既往 ICI 暴露增强化疗疗效"假说 |
二、确认的遗漏（12 条，均经独立核实）
疫苗·细胞·其他生物治疗（3 条）
1. Lifileucel（LN-144）自体 TIL 细胞治疗（C-144-01） ｜优先级：high - 出处/登记号：Sarnaik AA, et al. J Clin Oncol 2021;39(24):2656-2666（PMID 33979178；cohort 2 n=66，ORR 36%）；Chesney J, et al. J Immunother Cancer 2022（PMID 36600653；合并 cohort 2+4 n=153，IRC ORR 31.4%，41.7% 反应≥18 个月）；NCT02360579；FDA 2024-02-16 加速批准（Amtagvi，STN 125773）。 - 为什么重要：FDA 批准的首个实体瘤细胞疗法，适应证正是抗 PD-1（BRAF V600 阳性者另经 BRAF±MEK）进展后的不可切除/转移性黑色素瘤；文件夹已收多个同情境黑色素瘤研究，却缺整个细胞治疗类别。 - 建议怎么补：收上述两篇为主文献；登记号用 NCT02360579（原候选所写 NCT02376669 经 ClinicalTrials.gov API 两次查询返回 404，不存在）。
2. IGNYTE：溶瘤病毒 RP1（vusolimogene oderparepvec）瘤内注射+纳武利尤单抗 ｜优先级：high - 出处/登记号：Wong MK, et al. J Clin Oncol 2025;43(33):3589-3599（NCT03767348；PMID 40627813，DOI 10.1200/JCO-25-01346，开放获取）；FDA 2026-08-06 加速批准（Tudriqev，与纳武利尤单抗联用，成人不可切除晚期黑色素瘤）。 - 为什么重要：140 例抗 PD-1 失败晚期黑色素瘤 ORR 32.9%（95% CI 25.2-41.3）、CR 15.0%、中位 DOR 33.7 个月，注射与非注射（含内脏）病灶缓解频率、深度相近；属耐药后首个获批的溶瘤病毒策略。 - 建议怎么补：收 JCO 主文并以 FDA 批准作注脚；获批日期来自检索摘要（fda.gov 公告原文页 404/403 未直接加载），已由 CBER 在册产品名单（更新至 2026-09-17）与 2026-10 Med Lett（PMID 42832393）交叉佐证。
3. 细胞因子再敏化：bempegaldesleukin（NKTR-214，IL-2 通路）与 nogapendekin alfa（N-803，IL-15 超激动剂） ｜优先级：medium - 出处/登记号："阳"线——Chamie K, et al. NEJM Evidence 2023（QUILT 3.032，NCT03022825，BCG 无反应 NMIBC CR 71%）+ FDA 2024-04-22 批准 Anktiva；"阴"线——Diab A, et al. J Clin Oncol 2023（PIVOT IO 001，DOI 10.1200/JCO.23.00172，III 期未达 ORR/PFS/OS 任一主要终点，PIVOT 项目整体终止）；机制/安全性出处 Diab A, et al. Cancer Discov 2020（DOI 10.1158/2159-8290.CD-19-1510）。 - 为什么重要：一阳一阴完整呈现细胞因子路线；Anktiva 获批但适应证为 BCG 无反应 NMIBC 而非 ICI 耐药，是本文件夹"细胞因子路线成功"的对照性条目。 - 建议怎么补：按上述更正后出处收录；删除原候选中不存在的"Diab A, et al. Nature 2020"（该 DOI 实为 Sahin BNT111 论文）；"PD-1 难治黑色素瘤 ORR 约 22%"若引用须注明主要来自会议数据、无同行评审原始文献。
新型免疫联合（4 条）
4. Botensilimab+balstilimab（Fc 增强型 CTLA-4+PD-1 双免） ｜优先级：high - 出处/登记号：Bullock A, et al. Nat Med 2024;30(9):2558-2567（PMID 38871975；I 期 NCT03860272；148 例重度经治 MSS mCRC，应答可评估人群 n=101 ORR 17%、DCR 61%、中位 DOR 未达）；Schlechter BL, et al. Clin Cancer Res 2026（PMID 42663536；无活动性肝转移扩展队列长期随访）；随机 II 期 C-800-25（NCT05608044，bot±bal vs 瑞戈非尼或 FTD-TPI，n=234）。 - 为什么重要：传统 CTLA-4 再挑战 ORR 仅约 8%，bot/bal 达 17% 且缓解持久；是该领域唯一进入随机注册性研究的 Fc 增强型双免方案。 - 建议怎么补：表述为"难治期下一代 Fc 增强型双免"——人群为 refractory MSS mCRC、未要求 PD-1 失败，与文件夹内 MSI-H 进展后再挑战研究不同轴；文件夹内唯一命中（NIPIRESCUE PDF 1 处）位于作者利益冲突声明，非实质收录。
5. LAG-3/PD-1 双抑制：relatlimab+纳武利尤单抗（RELATIVITY-020/047） ｜优先级：high - 出处/登记号：耐药后核心——Ascierto PA, et al. J Clin Oncol 2023;41(15):2724-2735（RELATIVITY-020 I/IIa 期 D 部分，NCT01968109，n=518，抗 PD-(L)1 治疗中或 3 个月内进展；D1/D2 ORR 12.0%/9.2%，mPFS 2.1/3.2 个月，G3-4 TRAE 15.0%/12.8%）；获批背景——Tawbi HA, et al. N Engl J Med 2022;386(1):24-34（RELATIVITY-047，NCT03470922，初治 714 例，mPFS 10.12 vs 4.63 个月，HR 0.75）。 - 为什么重要：LAG-3 是唯一获批的"下一代检查点"（2022 年首个获批，Paik J, Drugs 2022;82:925-931），其耐药后疗效有限（ORR 约 9-12%）本身就是耐药后治疗决策的重要证据；RELATIVITY-020 的耐药后设计与文件夹既有黑色素瘤研究（Lancet O 2021、LEAP-004、S1616、SPOTLIGHT-203）同级。 - 建议怎么补：分清两研究人群分别著录；更正原候选两处——经治 ORR 为约 9-12%（非"约 14%"），正式发表一作为 Ascierto（Gutzmer 仅为早期会议报告、无正式期刊论文）。
6. KeyVibe-002：TIGIT 抗体 vibostolimab+帕博利珠单抗（抗 PD-(L)1 经治 NSCLC） ｜优先级：high - 出处/登记号：NCT04725188（MK-7684A-002，II 期 255 例，已完成；MK-7684A=vibostolimab+帕博共制剂 ± 多西他赛 vs 多西他赛单药）；Merck 2023-12-07 公司公告（主要终点未达）；综述 Shapira-Frommer R, et al. Future Oncol 2024;20(27):1983-1991（PMC11497960）。 - 为什么重要：TIGIT 是耐药后再敏化临床投入最大、最受关注的靶点之一；KeyVibe-002 是 KeyVibe 项目唯一直接入组"铂类双药+≥1 种抗 PD-1/L1 后进展"NSCLC 的研究；主要终点未达（+多西他赛 mPFS 5.6 vs 3.2 个月，HR 0.77，95% CI 0.53-1.13，p=0.091；单药 HR 1.40），整个 KeyVibe 项目 2024 年全面终止——新型免疫联合策略的代表性阴性证据链。 - 建议怎么补：登记号更正为 NCT04725188（原候选 NCT04669910 在 ClinicalTrials.gov 不存在）；综述出处更正为 Future Oncol 2024（非 Ther Adv Med Oncol）；可辅以 I 期 KeyVibe-001（NCT02964013，Ann Oncol 2022，Shitara 等）。
7. AK112-201：PD-1/VEGF 双特异性抗体 ivonescimab+化疗（铂类及 PD-(L)1 双失败 NSCLC） ｜优先级：high - 出处/登记号：Zhao Y, et al. eClinicalMedicine 2023;62:102106（PMID 37593227，DOI 10.1016/j.eclinm.2023.102106；NCT04736823；中国 11 家医院 83 例）。 - 为什么重要：队列 3（铂类+抗 PD-(L)1 双失败，AK112+多西他赛，n=20）ORR 40.0%、mPFS 7.5 个月、12 个月 PFS 率 44.5%；PD-1/VEGF 双抗是当前 IO 领域最受关注的新药类别（HARMONi 系列 III 期由该类研究铺垫），文件夹完全缺失该类别，NSCLC 又是最大的 ICI 耐药人群。 - 建议怎么补：登记号务必改为 NCT04736823；勿沿用原候选"约 68%"（那是 EGFR-TKI 失败队列 2 的 ORR 68.4%，n=19）；NCT04900363 是另一项单药 1b/II 期试验、非本研究。
靶向联合免疫（1 条）
8. HCC 一线免疫方案失败后抗血管 TKI 挽救 ｜优先级：high - 出处/登记号：Chan SL, et al. J Hepatol 2024;81(2)（PMID 38570034；NCT04588051，香港+韩国多中心研究者发起单臂 II 期，47 例 ICI 经治 HCC：mPFS 4.1 个月、ORR 6.4%、DCR 约 83%、mOS 9.9 个月，二线亚组 mOS 14.3 个月）；Kuzuya T, et al. Cancers 2026（PMID 42449639；T+A 后 41 例、D+T 后 15 例二线仑伐替尼，"ICI 应答状态不预测 TKI 疗效"）。 - 为什么重要：文件夹 TKI 相关仅涉 RCC（CONTACT-03、Salvage Ipi+Nivo）与黑色素瘤（LEAP-004），HCC 的 TKI 挽救路径完全空白；Chan 研究是该情境唯一前瞻性证据。 - 建议怎么补：Kuzuya 按单中心回顾性（Fujita Health University）真实世界数据描述、非"多中心"；归入本类时子标签注明"TKI 单药挽救、非 TKI+IO"。
回顾性·综述（3 条）
9. irAE 后再挑战的安全性证据（Dolladille 等） ｜优先级：high - 出处/登记号：Dolladille C, et al. JAMA Oncol 2020;6(6):865-871（PMID 32297899，DOI 10.1001/jamaoncol.2020.0726；VigiBase 24,079 例 irAE 中 452 例信息性再挑战，同种 irAE 复发率 28.8%，95% CI 24.8-33.1）；可并收 Allouchery M, et al. J Immunother Cancer 2020;8(2):e001622（法国药物警戒网络 180 例，grade≥2，≥2 级 irAE 复发 38.9%、其中 70% 为同种）。 - 为什么重要：文件夹全部 24 篇均为"进展后"策略，无一涉及"因 irAE 停药后再挑战"的安全性证据，而这是所有再挑战条目的必要安全边界（INFLATE 中因毒性停药仅占 5%，亦印证该缺口）。 - 建议怎么补：引用页码切勿用原候选的 6(9):1465-1469（经 PubMed efetch 核实为质子放疗差异研究）；按 WHO 药物警戒数据库横断面分析归类——未限定 3/4 级（无 CTCAE 分级数据）、无"致死性心肌炎复发"数据（心肌炎复发 0/3）。
10. dMMR/MSI-H ICI 耐药机制与 B2M 生物标志物文献 ｜优先级：high - 出处/登记号：Amodio V, et al. Cancers 2021;13(11):2638（PMID 34072037，综述：Wnt、JAK-STAT、B2M/MHC 提呈丢失与约 30% MMRd CRC 原发+获得性耐药）；Liu F, et al. The Oncologist 2023;28(3):e136-e144（PMID 36724040，108 例 MSI-H/dMMR NGS+IHC 回顾性，B2M 外显子微卫星改变频率 CRC 57.5%/GC 23.9%/EC 13.6%）。 - 为什么重要：文件夹全部为治疗学研究，无任何机制综述或生物标志物文献，"为什么耐药"的叙事无支撑。 - 建议怎么补：两篇并收；Liu 2023 标注为回顾性原创研究而非综述（Amodio 2021 才是综述）。
11. 耐药后管理指南与系统综述基准 ｜优先级：high - 出处/登记号：① ESMO Living Guideline "Therapy in dMMR and MSI-H Tumours"（esmo.org/guidelines living guidelines，在线交互格式、无论文记录）；② Inno A, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2021;165:103434（49 项研究荟萃：再挑战总 ORR 21.8%（range 0-70%），因毒性停药者 44% vs 因进展停药者 15.2%，mPFS 2.9 个月、mOS 7.9 个月）；③ Petrelli F, et al. J Clin Med 2025;14(18):6680（50 项/8,989 例"超越进展继续 ICI"汇总分析，泛实体瘤）；④ André T, et al. ESMO Gastrointest Oncol 2026;12:100341（MSI-H mCRC 耐药后策略综述，PMC13251481，开放获取）。 - 为什么重要：文件夹综述类仅两篇回顾性队列，无指南/荟萃基准；Inno 荟萃的"毒性停药 vs 进展停药"分层是文件夹内再挑战试验（S1616/NIPIRESCUE/INFLATE 等）的必配参照。 - 建议怎么补：①② 按 high 优先级补收（②为 folder 内再挑战类试验的汇总基准）；③ 值得收但注意非 MSI 专篇、匹配度稍低；④ 可并收。
监测与真实世界（1 条）
12. MSI-H mCRC ICI 进展模式分层与 oligo-PD 局部消融（Cervantes 等） ｜优先级：high - 出处/登记号：Cervantes B, et al. Eur J Cancer 2026;232:116119（DOI 10.1016/j.ejca.2025.116119，在线 2025-11-15；ImmunoMSI 队列 212 例，31% 进展——early-global 52%/late-global 28%/oligo-PD 20%，mOS 分别 7.8/38.8/97.2 个月（p<0.0001）；13 例 oligo-PD 中 9 例局部治疗（手术/立体定向放疗/冷冻消融）、3 例 ICI 再挑战；中位随访 74.7 个月）。 - 为什么重要：MSI-H mCRC ICI 耐药后唯一系统分层进展模式的真实世界队列，量化两条相反的管理路径（早期全身进展需尽快换药 vs 寡进展适合局部消融+ICI 延续）；文件夹内局部消融视角完全缺失（Chen 篇 Cancers 2022 甚至将局部治疗后患者列为排除标准）。 - 建议怎么补：作为"进展模式分层/oligo-PD 局部消融"的核心证据，与文件夹内两篇 Cancers 2022 进展后治疗回顾性并列。
三、疑似遗漏（未经独立核实，未核实）
素材 2 的 12 条候选全部完成独立核实、无一转入本节；以下 2 条仅来自素材 1 夹带信息，均未核实：
- ADI-MSI 研究（ESMO 2025 摘要 801P，ctDNA-MSI 主题）——未核实。仅因与 Nous-209（802P）同在一份 Annals of Oncology ESMO 2025 增刊节选 PDF 中被素材 1 提及、且被标注为"无关摘要"；其设计、人群及是否契合 ICI 耐药后主题均未经独立核实。
- RO7589831 第 2 部分（联合贝伐珠单抗，MSI-H/dMMR 结直肠癌，正在入组）——未核实。是否需从 NM 2026 主文件中拆出、作为独立登记条目跟踪其状态，未核实。
四、被排除的候选
- SCRUM-Japan Neo BRAF WT（ESMO 2025 803P）：与 Nous-209 同 PDF 的另一篇无关摘要（BRAF WT mCRC），与 ICI 耐药后主题不符。
- CheckMate-8HW：素材 1 中仅作为 NIPIRESCUE 方案修改的背景（据此纳入未经化疗患者）被提及，属一线 MSI-H mCRC 研究，非耐药后情境。
- NCT04900363（ivonescimab 单药 1b/II 期）：核实 AK112-201 时排除的替代登记号，为单药试验、非铂类+PD-(L)1 双失败联合队列。
- 核实中发现并废弃的错误著录（同类合并）：NCT02376669（Lifileucel 错误登记号，正确为 NCT02360579）；NCT04669910（KeyVibe-002 错误登记号，正确为 NCT04725188）；"JAMA Oncol 2020;6(9):1465-1469"（错误页码，实为质子放疗差异研究，正确 6(6):865-871）；"Diab A, et al. Nature 2020"（不存在，该 DOI 实为 Sahin BNT111 论文）；"Ther Adv Med Oncol 2024"（KeyVibe 综述实际出处为 Future Oncol 2024;20(27):1983-1991）。
五、方法与覆盖说明
- 怎么读的：素材 1 提供 24 篇文件的逐篇结构化目录（文件、研究、药物/机制、类别、人群、设计、关键结果），本报告第一节完全据此整理，类别归属沿用素材 1 的 category 字段。本会话实测执行
ls -1 "D:/AI4S/ICI耐药后治疗/"：返回 25 项，其中 24 个文献文件与素材 1 目录逐一对应，另有 1 个nul空文件（与素材 2 记录一致）。 - 怎么核实的：素材 2 的 12 条遗漏每条均附独立核实记录，途径包括 ClinicalTrials.gov API v2（登记号存在性与研究设计）、NCBI E-utilities（esearch/efetch/esummary，核对 PMID、著录与摘要）、Europe PMC REST API（按 DOI/EXT_ID 取全文记录）、Crossref REST API、fda.gov 获批产品页面、公司公告与 WebSearch；部分核查因 WebSearch 限流（429）改走上述 API 完成。核实共发现并更正原候选条目错误：登记号 3 处（NCT02376669、NCT04669910 均不存在；AK112-201 应为 NCT04736823 而非 NCT04900363）、著录/出处错误 4 处（Future Oncol 替代 Ther Adv Med Oncol；Ascierto 替代 Gutzmer；JAMA Oncol 页码；不存在的"Nature 2020"）、数据错误 2 处（relatlimab 经治 ORR 约 9-12% 非"约 14%"；AK112 队列 3 ORR 40.0% 非"约 68%"）、人群/设计描述修正 3 处（bot/bal 为 MSS 难治人群；Kuzuya 为单中心回顾性；Dolladille 为 VigiBase 横断面且未限定 3/4 级）。
- 哪些没覆盖：
- 本次撰写仅实测复验了文件夹目录清单（上述 1 条
ls命令），未重复执行素材 2 中的 pdftotext/grep/unzip/pypdf 全文检索；"文件夹未覆盖某文献"的判定均转引素材 2 的实测记录（如 bot/bal 全文检索仅 NIPIRESCUE 利益冲突声明 1 处命中、TIGIT 仅 Bui 篇展望句 1 处提及）。 - esmo.org 为动态页面，ESMO Living Guideline 的存在性与主题已确认，指南原文未直接读取。
- FDA 公告原文页因 404/403 未能直接加载；Tudriqev 2026-08-06 获批日期来自检索摘要，由 CBER 在册产品名单（更新至 2026-09-17）与 2026-10 Med Lett 收录交叉佐证。
- 第三节所列 2 条疑似遗漏未经核实。
- 本报告的事实边界即素材 1（24 篇目录）与素材 2（12 条核实结果），撰写阶段未引入素材之外的新检索或新结论。